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プラビックスのジレンマ(2012/10/5)

2012/10/5更新
コメントを頂いてネット検索してみましたが、
プラビックス(クロピドグレル)のCYP多型による影響は
考えられているより少ないかもしれないという記事がありました。

クロピドグレル群においてCYP2C19機能喪失型対立遺伝子を
有する患者における心血管イベント発症率は11.2%/年、
それ以外の患者において10.0%/年でした。

http://www.astrazeneca.co.jp/activity/press/2010/10_08_31.html



六号通り診療所所長のブログ
CYP2C19の多型とクロピドグレルの効果について
http://rokushin.blog.so-net.ne.jp/2011-08-24




以下2011/1/20記載
プラビックスを飲んでいても再発した非心原性脳梗塞の患者さんに、
どういう抗血小板療法がいいのか聞かれたが、
難しくてはっきり答えられなかった。

この機会に脳梗塞の慢性期の抗血小板療法(主にプラビックスとアスピリン)まとめ。

アスピリンは慢性期の脳梗塞を減らすが、
本当に「再発予防」できる人は限られている。

 抗血小板薬は脳梗塞の再発を有意に低減することが
欧米人を中心とするデータベースにより示されている(Ⅰa)。
ただし、アスピリンおよびチクロピジンの
number needed to treat(NNT:その治療をある期間続けることによって
1人の患者が恩恵をこうむるために必要な投薬患者数)は
約3年間の観察で26~28に過ぎない。
またシロスタゾールも同じく3 年の観察でNNTは18.7と
降圧薬とほぼ同程度のNNTである。

脳梗塞の再発予防には抗血小板薬の投与のみならず、
高血圧症など他の危険因子の治療も重要である(Ⅰb)。

脳卒中ガイドライン2009より
http://www.jsts.gr.jp/guideline/103_109.pdf



脳梗塞が起きた患者26人を低容量アスピリン3年間投与して、
再発予防できるのは1人。
残り25人は投与していても再発する。

脳梗塞をおこした患者100人いたら何もしなければ22人発症
低容量アスピリン投与でそれが18人に抑えられるくらいの効果。

プラビックスはアスピリンと比較すると
約2年で心血管イベント(脳梗塞、心筋梗塞、血管死)が
プラビックス:5.32%
アスピリン:5.83%

相対リスク減少8.7%

抗血栓療法トライアル CAPRIE試験 1996
http://www.ebm-library.jp/att/detail/60242.html



ハイリスク者に限ればもう少し効果がよくなるらしいが、
それでも予防効果はアスピリンより少しだけ高いくらいか?

On-treatment解析による相対リスク低下率は9.4%、
NNTは196人/年であった
[実際の臨床例では絶対リスクがより高いことなどexternal validityを勘案すると、
NNTは70人/年となる(CAPRIE Actual Practice Rates Analysis Study Group)]。

脳梗塞既往例のみについてみると、
クロピドグレル群の虚血性脳卒中、心筋梗塞または血管死の発生の
相対リスク低下率は7.3%(p=0.26)、
脳卒中発生の相対リスク低下率は8%(p=0.28)であった。


脳卒中ガイドライン009
http://www.jsts.gr.jp/guideline/103_109.pdf



NNTが200人程度だと、
「アスピリンからプラビックスに変えたことで発症しなかった人」は
1年で1/200となかなかコストパフォーマンスが悪く見える。

脳梗塞既往のみだとアスピリンと有意差がない模様・・・。

また症候性動脈硬化性疾患(虚血性脳卒中あるいは心筋梗塞)の既往を有する
ハイリスク例における虚血性脳卒中、心筋梗塞または血管死の発生率(3年間)は、
クロピドグレル群20.4%、アスピリン群23.8%。
クロピドグレル群の相対リスク低下率は14.9%であった(95%CI 0.2~7.0%)
(p=0.045)(NNTは3年の観察で29。

但しこの研究の対象には日本人は含まれていない。

脳卒中ガイドライン2009より



ハイリスクなほどプラビックスが有効になると考えて良さそう。

副作用(出血イベント)は少しプラビックスのほうが少ない。
ただしこれはアスピリン325mgとプラビックスの比較。

[消化管出血:0.49% vs. 0.71%(p=0.05)](Ⅰb)。
脳卒中ガイドライン2009より



プラビックスはアスピリンを「はるかに上回る」効果はなさそうだという印象。
副作用も日本でのアスピリン用量をかなり超えている用量なので、
アスピリン100mgだったら有意差つかないんじゃないだろうか。

ただ、MRさんは「アスピリンよりはるかにいい薬です」と勉強会で言って、
医師も鵜呑みにしている感がある。

相対リスクじゃなくて絶対リスク低下とNNTを教えてくれと質問しても、
そのMRさんは資料がなくわからなかった模様。

そして一番心配なのがCYP多型のこと
内科開業医のお勉強日記:CYP多形型とClopidogrel(プラビックス)の治療効果
http://intmed.exblog.jp/7839512/

CYP2C19の機能が低い人(Poor Metabolizer)は
クロピドグレルが活性代謝物になれず
明らかにイベント抑制効果が劣るようだ。

そして日本人にはPMの人が20%存在する。

FDAの文書によると,クロピドグレルは肝臓のCYP2C19を介して
活性代謝産物に変化することからPM保有者の場合,
抗血小板作用が十分に得られず,心臓病や脳卒中,
心血管死の予防効果が減少する恐れがあるという。


同遺伝子のPMを保有する人の割合は人種により異なるが2~14%といい,
日本では20%程度存在するとも言われている。

同遺伝子の*2から*8のアレルのうち2つを有する場合にPMと診断される
。FDAが示したデータによると,
最も多く見られる多型は*2と*3でPMを有する白人の85%,
アジア人の99%にこれらのアレルが存在するという。

米FDAがCYP2C19代謝活性欠損者に対するクロピドグレルの安全性情報
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/1003/1003048.html



MRさんは連続投与していれば徐々に効いてくるというようなことを言っていたが、
何を根拠に言っていたのかは不明

プラビックス服用者の脳梗塞再発時に急性期の再発予防薬として
脳卒中ガイドライン2009で推奨されているのは、
アスピリンのみなのでとりあえずアスピリンを投与するが、

プラビックスを信じきれないので当分併用したほうがいいのか、
プラビックスが効いていても発症した人なのか
プラビックスが効いていないから発症したのか

どう判断したらいいのかわからん。

薬価が高いのも問題
プラビックス275.8円:バイアスピリン5.8円
プラビックスの1日薬価はバイアスピリン47日分

アスピリンとプラビックスの併用は出血イベントが増えるらしく、
あんまり長期的に使いたくない。

プレタール(シロスタゾール)も脳梗塞再発予防効果があるが、
頻脈による心負荷増大が気になるし、
ただでさえ高齢者は心不全が多い。
βブロッカーで調節しながら投与すればいいのだろうか。

もし患者さんに心不全がなく徐脈だったら使いやすいから、
プラビックスとプレタール併用が再発予防「だけ」考えれば良さそうだが、
出血イベントのリスク上昇がどれくらいかわからないのでそれも不安。

というのが最近の悩みになっている。

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tag : 薬の要点 薬の比較 脳梗塞治療

超適当な輸液の覚え方 Na(塩分)、K、カロリー

小さな一覧表持ってれば覚えなくてもいいかもしれないが、
個人的に医療従事者なら最低限これだけは知っておきたい
輸液のNa量(相当する塩分量)、K、カロリー、生食との浸透圧比(生食と比較した輸液の濃さ)

自分で考えたので回りくどいし、
間違っているところがあれば教えてもらえると助かります。



生食
5%ブドウ糖
(酢酸)リンゲル液はヴィーンF
ブドウ糖加(酢酸または乳酸)リンゲル液はソルラクトDまたはヴィーンD
1号液はソルデム1
3号液ソルデム3A
ブドウ糖加3号液はソルデム3AG
アミノ酸+ブドウ糖輸液はビーフリード(多分アミグランド、パレセーフ、ツインパルも同じ)

基本的に1本=500mL
ブドウ糖のカロリーは1g:4kcal
生食1LのNa量は154mEq
生食との浸透圧比は必ず1以上(1ないと血液より薄く、溶血するため)


という前提で話を進める。

生食
生食は0.9%だから1Lで塩分量は9g
生食1本なら4.5g
カリウム0、カロリー0

5%ブドウ糖
塩分0、カリウム0
カロリーは500mLあたりブドウ糖25gなので
100kcal

リンゲル液
細胞外液だから生食にかなり近いNa量があるはず。
だけど生食ほど多くもない。
リンゲル液1本でNaは130mEq
厳密には塩分3.8g相当くらい。

適当に覚えるならリンゲル液1本で塩分4g弱

Kは2mEq

ヴィーンFのFは糖FreeのF 当然カロリー0。生食と等張(浸透圧比1)

ヴィーンD、ソルラクトDのDは:Dextros(グルコースの別名?)のD
覚えにくいからD-グルコースのDと覚えている。

ブドウ糖の濃度は5%なので生食との浸透圧比2

カロリーは5%ブドウ糖と一緒なので100kcal

1号液(ソルデム1)
1/2生食+1/2ブドウ糖
4.5gの半分だから塩分量は2g強

Kは0

カロリーは浸透圧比が1ということから考えると
1/2の生食で既に浸透圧比0.5

残りの浸透圧をブドウ糖が補っているとすれば
ブドウ糖も半分の2.5%と推測。

2.5%だと1本あたり12.5gだから50kcalくらい。

3号液(ソルデム3A)
1/4生食+ブドウ糖
生食の1/4だから塩分量は4.5gの1/4
大体1本1g強

Kは10mEq

カロリーは浸透圧比が1なので
1/4の生食で既に0.25

残りの0.75をブドウ糖で補っているとすれば
ブドウ糖は5%の0.75倍
カロリー計算は25g*0.75*4=75kcal
実際はもう少しある(80kcalちょっと)

ブドウ糖加3号液(ソルデム3AG)
NaとKは3号液と一緒

ブドウ糖が3号液から7.5%に増量し、浸透圧比は2
ブドウ糖が7.5%なので37.5g
カロリーは37.5*4=150kcal

アミノ酸+ブドウ糖輸液(ビーフリード、パレセーフ、ツインパル、アミグランド)
ソルデム3AG+アミノ酸で浸透圧比3
Naは3号液と同じなので塩分量1gちょっと

Kは10mEq

カロリーは210kcal




ご飯茶碗1杯分のご飯が230~240kcalなので
経口と比較して輸液のカロリーの少なさがわかるような気がする。

普段よく使う輸液のK量は
10mEq:ビーフリード、3号液
2mEq:リンゲル液
0:生食、ブドウ糖、1号液

NaCl1gで17mEqと覚えておくと
NaCl補正液20mEqが1gちょっとだとわかる。

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イグザレルトの研修会

イグザレルトの基本的な情報は
添付文書をご参照ください




イグザレルトの合同WEBカンファランスを見てきた。

講師は橋本洋一郎先生

心原性脳塞栓症については最近行った心原性脳塞栓症の研修のまとめに記載した通りだった。

○PT-INRが1.6超えていたら脳塞栓症を発症しても障害が軽く済む可能性がある。

○J ROCKET AF試験 日本人の用量は欧米人が20mg服用するのと日本人が15mg服用するのとで
 CmaxとAUCがほとんど一緒だったためこの用量になっている。
 この試験は二重盲検法かつダブルダミー法という方法で試験を行なっているので
 プラザキサのRELY試験とはやり方が違う。
 ワーファリン使用歴が9割の患者にあった。
 CHADs2スコアは平均3.2くらいの患者が対象だった。
 ワーファリンに比べて60%脳梗塞を減らしたというと
 ものすごい効果のように聞こえるが有意差はなし。

○副作用で鼻出血と歯肉出血が多かったがその他の出血はワーファリンより
 少なかった(少なくとも試験段階では)

○イグザレルトのバイオアベイラビリティはほぼ100%

○2/3が肝臓で代謝され、1/3が腎排泄。

○体重の因子が入っているCockcroftの式で腎機能を計算すること!
 eGFRは体重の因子が入っていない。
 特に小柄で高齢の女性に注意。

○イグザレルトの効果はPTと相関するためPTはチェックしておく。

○定期的に採血すべき項目としてはPTとヘモグロビンと腎機能。

○CCr15mL/min未満の患者は禁忌だが、それ以上なら使える。
 この点はプラザキサより適応範囲が広い。

○1日1回で済むのでプラザキサより良好なコンプライアンスを維持できる可能性がある。

○イグザレルトからワーファリンに切り替えるときは
 PT-INRが治療域に達するまで併用する。

○ワーファリンからイグザレルトに切り替えるときは
 治療域の下限以下であることを確認してから投与開始。

○プラザキサからイグザレルトに切り替えるときは12時間の間隔をあけてから
 イグザレルト開始

○イグザレルトからプラザキサに切り替えるときは24時間の間隔をあけてから
 プラザキサ開始

○内視鏡や手術前の休薬は腎機能正常なら24時間

○のみ忘れた場合1日1回いつでもいいが、夜に飲んだら次の服用までには12時間あける。

○出血時の止血は添付文書通りにFFPで対応。特異的な拮抗薬はない。

○一包化は可能

○粉砕や簡易懸濁は血中濃度が急激に上昇するおそれがあるので推奨しない。

○たとえ急性期に飲み込みが悪い人や経管投与の人に飲ませても
 退院してリハ病棟に入って
 最終的に療養病棟や老健施設に入ると
 コストが高いため継続されない可能性がある。
 →結局粉砕しなければいけないような人にはあまり勧められない。
 飲めない人にはワーファリンでこれからも対応していくことになるのではないか。

以上のような内容
一部メーカーの適正使用ガイドから抜粋

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利尿薬の利尿作用と降圧作用が比例しない理由

ループ利尿薬は利尿作用強いが降圧作用は弱い。
サイアザイド系利尿薬は利尿作用普通で降圧作用が強い。

結果だけ知っていたが
なぜなのかが治療薬ハンドブックに載っていた。

ループ利尿薬
利尿作用が強力だが、効果持続時間が短く
作用発揮終了後は、逆にNa再吸収が更新するため
1日全体としてのNaバランスを負にする作用は
慢性期には弱いことに注意すべきである。

ループ利尿薬はレニン分泌を直接刺激するため、
腎機能正常例では、血圧はむしろ上昇することが多い


腎機能低下例では、作用持続時間が延長し、
負のNaバランスが達成されないため降圧作用が発揮される。

治療薬ハンドブック2012 p317より 一部改変



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αグルコシダーゼ阻害薬の比較

参考
日経DI
3種類のα-GIの特徴と使い分け

薬局2011年4月号
稲澤健志,αグルコシダーゼ阻害薬,薬局 Vol62 No.5,2011

○αグルコシダーゼ阻害薬とDPP-4阻害薬との相互作用
・αグルコシダーゼ阻害薬は下部小腸に到達する糖分を増すため、
 下部小腸から分泌されるインクレチン:GLP-1の分泌を増加させる作用がある。
 そのためDPP-4阻害薬との併用により、
 GLP-1の血中半減期が延長し、相乗効果をもたらすと考えられる

○アカルボース(商品名:グルコバイ)
・ジギタリス製剤の併用で血中濃度下がる可能性あり、注意。(日経DI)
・αグルコシダーゼ阻害薬のなかでアミラーゼ阻害作用を唯一持つ。
(アミラーゼはでんぷんの消化酵素)
 そのため多糖類が分解され、残って大腸内に行く場合があり
 ほかの2剤に比して便秘が多く、ガスの発生が多い傾向がある。
・STOP-NIDDM研究(境界型耐糖能障害患者対象)では、
 糖尿病新規発症の抑制 Lancet,359,(9323),:2072-2077,2002
 高血圧の新規発症の抑制、 JAMA,290(4):486-494,2003
 心血管イベントの減少が示されている。 JAMA,290(4):486-494,2003
・MeRIAという2型糖尿病患者対象のメタ解析で
 心血管イベントの減少が示されている。
 Eur Heart J,25(1):10-16、2004

○ボグリボース(商品名:ベイスン)
・アカルボースより効果が弱い分、副作用も少ない。
・アミラーゼ阻害作用がないので、ガスの発生は少ない。
・便秘よりも下痢傾向が多い。
・VICTORY研究で日本人の境界型耐糖能障害患者に対して
 糖尿病移行減少が認められたため
 糖尿病発症予防に適応あり(2012年1月現在先発のみ?)

○ミグリトール(商品名:セイブル)
・他の2剤と異なりかなり吸収される。
・上部小腸では薬量が多く、下部小腸では少なくなるため、
 食後早期のブドウ糖吸収を強く抑制できる。
・便秘よりも下痢傾向が多く、特に高用量で下痢傾向が出やすい
HbA1c低下効果はαグルコシダーゼ阻害薬のなかで最も強いとされている(日経DI)

日経DIと書いていない項目は
稲澤健志,αグルコシダーゼ阻害薬,薬局 Vol62 No.5,2011 より引用 一部改変



ミグリトール(セイブル)って三和化学が販売しているので国産かと勘違いしていた。
バイエルが作った薬だった。
バイエルが販売していればグルコバイの次に登場した
次世代のαグルコシダーゼ阻害薬という認識で
もっと普及していたような気がするが気のせいかもしれない。

自分はセイブルが一番HbA1c低下効果が強いことを知らなかった。
これは不勉強だった・・・。

自分の地域ではまだまだアカルボースやボグリボースの処方が多い。

結構どうでもいい豆知識だが、
αグルコシダーゼ阻害薬の英語版ウィキペディアに
自然のαグルコシダーゼ阻害するものとして舞茸(Maitake)が紹介されている。
http://en.wikipedia.org/wiki/Alpha-glucosidase_inhibitor


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