プラビックスのジレンマ(2012/10/5)

2012/10/5更新
コメントを頂いてネット検索してみましたが、
プラビックス(クロピドグレル)のCYP多型による影響は
考えられているより少ないかもしれないという記事がありました。

クロピドグレル群においてCYP2C19機能喪失型対立遺伝子を
有する患者における心血管イベント発症率は11.2%/年、
それ以外の患者において10.0%/年でした。

http://www.astrazeneca.co.jp/activity/press/2010/10_08_31.html



六号通り診療所所長のブログ
CYP2C19の多型とクロピドグレルの効果について
http://rokushin.blog.so-net.ne.jp/2011-08-24




以下2011/1/20記載
プラビックスを飲んでいても再発した非心原性脳梗塞の患者さんに、
どういう抗血小板療法がいいのか聞かれたが、
難しくてはっきり答えられなかった。

この機会に脳梗塞の慢性期の抗血小板療法(主にプラビックスとアスピリン)まとめ。

アスピリンは慢性期の脳梗塞を減らすが、
本当に「再発予防」できる人は限られている。

 抗血小板薬は脳梗塞の再発を有意に低減することが
欧米人を中心とするデータベースにより示されている(Ⅰa)。
ただし、アスピリンおよびチクロピジンの
number needed to treat(NNT:その治療をある期間続けることによって
1人の患者が恩恵をこうむるために必要な投薬患者数)は
約3年間の観察で26~28に過ぎない。
またシロスタゾールも同じく3 年の観察でNNTは18.7と
降圧薬とほぼ同程度のNNTである。

脳梗塞の再発予防には抗血小板薬の投与のみならず、
高血圧症など他の危険因子の治療も重要である(Ⅰb)。

脳卒中ガイドライン2009より
http://www.jsts.gr.jp/guideline/103_109.pdf



脳梗塞が起きた患者26人を低容量アスピリン3年間投与して、
再発予防できるのは1人。
残り25人は投与していても再発する。

脳梗塞をおこした患者100人いたら何もしなければ22人発症
低容量アスピリン投与でそれが18人に抑えられるくらいの効果。

プラビックスはアスピリンと比較すると
約2年で心血管イベント(脳梗塞、心筋梗塞、血管死)が
プラビックス:5.32%
アスピリン:5.83%

相対リスク減少8.7%

抗血栓療法トライアル CAPRIE試験 1996
http://www.ebm-library.jp/att/detail/60242.html



ハイリスク者に限ればもう少し効果がよくなるらしいが、
それでも予防効果はアスピリンより少しだけ高いくらいか?

On-treatment解析による相対リスク低下率は9.4%、
NNTは196人/年であった
[実際の臨床例では絶対リスクがより高いことなどexternal validityを勘案すると、
NNTは70人/年となる(CAPRIE Actual Practice Rates Analysis Study Group)]。

脳梗塞既往例のみについてみると、
クロピドグレル群の虚血性脳卒中、心筋梗塞または血管死の発生の
相対リスク低下率は7.3%(p=0.26)、
脳卒中発生の相対リスク低下率は8%(p=0.28)であった。


脳卒中ガイドライン009
http://www.jsts.gr.jp/guideline/103_109.pdf



NNTが200人程度だと、
「アスピリンからプラビックスに変えたことで発症しなかった人」は
1年で1/200となかなかコストパフォーマンスが悪く見える。

脳梗塞既往のみだとアスピリンと有意差がない模様・・・。

また症候性動脈硬化性疾患(虚血性脳卒中あるいは心筋梗塞)の既往を有する
ハイリスク例における虚血性脳卒中、心筋梗塞または血管死の発生率(3年間)は、
クロピドグレル群20.4%、アスピリン群23.8%。
クロピドグレル群の相対リスク低下率は14.9%であった(95%CI 0.2~7.0%)
(p=0.045)(NNTは3年の観察で29。

但しこの研究の対象には日本人は含まれていない。

脳卒中ガイドライン2009より



ハイリスクなほどプラビックスが有効になると考えて良さそう。

副作用(出血イベント)は少しプラビックスのほうが少ない。
ただしこれはアスピリン325mgとプラビックスの比較。

[消化管出血:0.49% vs. 0.71%(p=0.05)](Ⅰb)。
脳卒中ガイドライン2009より



プラビックスはアスピリンを「はるかに上回る」効果はなさそうだという印象。
副作用も日本でのアスピリン用量をかなり超えている用量なので、
アスピリン100mgだったら有意差つかないんじゃないだろうか。

ただ、MRさんは「アスピリンよりはるかにいい薬です」と勉強会で言って、
医師も鵜呑みにしている感がある。

相対リスクじゃなくて絶対リスク低下とNNTを教えてくれと質問しても、
そのMRさんは資料がなくわからなかった模様。

そして一番心配なのがCYP多型のこと
内科開業医のお勉強日記:CYP多形型とClopidogrel(プラビックス)の治療効果
http://intmed.exblog.jp/7839512/

CYP2C19の機能が低い人(Poor Metabolizer)は
クロピドグレルが活性代謝物になれず
明らかにイベント抑制効果が劣るようだ。

そして日本人にはPMの人が20%存在する。

FDAの文書によると,クロピドグレルは肝臓のCYP2C19を介して
活性代謝産物に変化することからPM保有者の場合,
抗血小板作用が十分に得られず,心臓病や脳卒中,
心血管死の予防効果が減少する恐れがあるという。


同遺伝子のPMを保有する人の割合は人種により異なるが2~14%といい,
日本では20%程度存在するとも言われている。

同遺伝子の*2から*8のアレルのうち2つを有する場合にPMと診断される
。FDAが示したデータによると,
最も多く見られる多型は*2と*3でPMを有する白人の85%,
アジア人の99%にこれらのアレルが存在するという。

米FDAがCYP2C19代謝活性欠損者に対するクロピドグレルの安全性情報
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/1003/1003048.html



MRさんは連続投与していれば徐々に効いてくるというようなことを言っていたが、
何を根拠に言っていたのかは不明

プラビックス服用者の脳梗塞再発時に急性期の再発予防薬として
脳卒中ガイドライン2009で推奨されているのは、
アスピリンのみなのでとりあえずアスピリンを投与するが、

プラビックスを信じきれないので当分併用したほうがいいのか、
プラビックスが効いていても発症した人なのか
プラビックスが効いていないから発症したのか

どう判断したらいいのかわからん。

薬価が高いのも問題
プラビックス275.8円:バイアスピリン5.8円
プラビックスの1日薬価はバイアスピリン47日分

アスピリンとプラビックスの併用は出血イベントが増えるらしく、
あんまり長期的に使いたくない。

プレタール(シロスタゾール)も脳梗塞再発予防効果があるが、
頻脈による心負荷増大が気になるし、
ただでさえ高齢者は心不全が多い。
βブロッカーで調節しながら投与すればいいのだろうか。

もし患者さんに心不全がなく徐脈だったら使いやすいから、
プラビックスとプレタール併用が再発予防「だけ」考えれば良さそうだが、
出血イベントのリスク上昇がどれくらいかわからないのでそれも不安。

というのが最近の悩みになっている。

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コメント

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CYP2C19

CYP2C19の遺伝子多型と、クロピドグレルのイベント増加の関係が前向きに明らかに証明された結果は有るのでしょうか?抗血小板作用が減弱するという内容の論文はよく見ますが。血小板凝集能と血栓イベントは本当に相関するのでしょうか?

コメントありがとうございます

改めてググってみましたが、
それほど影響はないというものが見つかりました。

http://www.carenet.com/news/journal/carenet/17945

http://www.astrazeneca.co.jp/activity/press/2010/10_08_31.html

コメントをいただかなければ疑念のままでした。
ありがとうございます。
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